Projekttitel
Metastasis in Ewing Tumors

Projektleitung
PD Dr. rer. nat. Günther Richter - guenther.richter@lrz.tum.de
Prof. Dr. med. Stefan Burdach - stefan.burdach@lrz.tum.de

Vorhabenziel
Die Metastasierung bei Ewing Sarkomen verläuft hämatogen und die Prognose für Patienten mit metastasiertem ES bei Diagnose ist schlecht. DNA Mikroarray-Analysen identifizieren die Histon-Methyltransferase EZH2, den G-Protein gekoppelten Rezeptor 64 (GPR64), und Dickkopf, Xenopus, Homolog 2 (DKK2) als deutlich hochreguliert in Ewing Sarkomen (ES). Während EZH2 nach RNA Interferenz (RNAi) zu einer Suppression des Tumorwachstums und kompletter Blockade der Metastasierung führte, supprimierte der 'knock down' von GPR64 nur den hochinvasiven metastatischen Phänotyp des Tumors. DKK2 schließlich scheint besonders das invasive Knochenwachstum des Tumors zu beeinflussen. Wir wollen die verantwortlichen Mechanismen genauer analysieren und nach 'small molecules' suchen, die in der Lage sind, diese Prozesse zu beeinflussen. Wir erwarten ein besseres Verständnis der zugrunde liegenden metastatischen Mechanismen dieses Tumors, das uns helfen soll, die Therapie zu verbessern und neue Behandlungsoptionen für diese Erkrankung zu entwickeln.

Arbeitsplanung
Das Projekt ist in folgende Arbeitsschritte gegliedert:

• Untersuchung der durch DKK2, EZH2 oder GPR64 beeinflussten Gene und ihrer Bedeutung für die Malignität des Tumors durch RNA Interferenz
• Sondierung und Evaluierung von 'small molecules', die möglicherweise die Invasivität von Ewing Sarkomen beeinflussen
• Injektion von shRNA-modifizierten Ewing Sarkomen sowie 'small molecules' in einem humanisierten Mausmodel und Analyse der Tumormetastasierung
• Untersuchung der prognostischen Bedeutung der untersuchten Gene für den Verlauf bei lokaler und disseminierter Erkrankung  

Ergebnisverwertung
Nach RNA Interferenz vermittelter Evaluierung des Beitrags individueller Gene zur Metastasierung soll der therapeutische Wert einzelner 'small molecules', spezifisch für diese Prozesse, untersucht und in einem Mausmodel getestet werden. Entsprechende Reagenzien sollen in klinischen Pilotstudien in Kooperation mit Industriepartnern innerhalb des Konsortiums geprüft werden und zur Patentierung neuer Medikamente für die Behandlung von ES führen.