Prof. Dr. P. Bader

Stammzelltransplantationszentrum,
Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt

Zytokin-induzierte Killer-Zellen und WT1-spezifische T-Zellen für die adoptive Immuntherapie bei Patienten mit Weichteil- und Ewing-Sarkomen

Ziele
Patienten mit Weichteil- und Ewing-Sarkomen haben eine sehr ungünstige Prognose und trotz Verbesserung der chirurgischen, chemo- und radiotherapeutischen Therapiemaßnahmen nur eine äußerst geringe Chance ihre Erkrankung mit konventionellen Therapien langfristig rezidivfrei zu überleben. Daten aus einer prospektive Studie zur Evaluierung der allogenen Stammzelltransplantation geben Hinweise darauf, dass Patienten, die in kompletter Remission transplantiert werden ihre Erkrankung überleben können, wobei graft-versus-tumor Effekte eine wichtige Rolle zu spielen scheinen. Die Untersuchung weiterer zellulärer Therapieansätze zur Verbesserung der Heilungschancen dieser Patienten stellt einen Erfolg versprechenden Therapieansatz dar. Zwei mögliche Zelltherapeutika für die adoptive zelluläre Immuntherapie nach Stammzelltransplantation sollen in diesem Projekt untersucht werden: Zytokin-induzierte Killer-Zellen (CIK-Zellen) und WT1-spezifische zytotoxische T-Zellen.
CIK-Zellen sind ex vivo aktivierte und expandierte Zellen mit einem vorherrschenden CD3+/CD56+ Phänotyp, die Tumorzellen MHC-unabhängig erkennen und lysieren. Die genauen Mechanismen der Tumorzellerkennung und der Einfluss verschiedener Zellpopulationen innerhalb der CIK-Zellkultur auf die zytotoxische Aktivität gegen Tumorzellen sind weitgehend unbekannt und werden im vorliegenden Projekt untersucht. Die bislang generierten Resultate zeigen eine hohe Effektivität der CIK-Zellen gegenüber Weichteilsarkom-Zelllinien in vitro.
Ein weiterer Ansatz ist die Genierung spezifischer gegen das Wilms-Tumor Protein WT1 gerichteter T-Zellen. WT1 wird in Weichteilsarkomen und vielen anderen Tumoren hoch exprimiert. Bisherige Ergebnisse zeigen, dass WT1-spezifische T-Zellen aus dem peripheren Blut gesunder Spender generiert werden können und eine hohe zytotoxische Aktivität gegenüber verschiedenen WT1-exprimierenden Tumorzellen aufweisen.

Arbeitsplanung
Neben in vitro Untersuchungen zur Funktionalität der Effektorzellen werden auch Auswirkungen auf das Tumorwachstum in vivo in einem NOD/SCID-Mausmodell nach allogener Stammzelltransplantation durchgeführt. CIK-Zellen und WT1-spezifische T-Zellen sollen im Rahmen dieses Projektes im klinischen Maßstab entsprechend geltender GMP-Richtlinien für den Einsatz im Rahmen klinischer Phase I/II-Studien generiert werden.
Ziel des Projektes ist es zelluläre Therapieansätze für die adoptive Immuntherapie zu etablieren, die dazu beitragen können die Ergebnisse der haploidenten Stammzelltransplantation bei Patienten mit Weichteil- und Ewing-Sarkomen zu verbessern, und somit eine effektivere Therapie für diese Patienten zu entwickeln.


1.    Identifizierung und Charakterisierung der funktionell aktiven Zellpopulation innerhalb der CIK-Zellkultur und deren Mechanismus zur Erkennung maligner Zellen. In vitro und in vivo Untersuchungen zur Effektivität der CIK-Zellen gegenüber Weichteil- und Ewing-Sarkomen.
2.    Generierung und Expansion WT1-spezifischer T-Zellen aus dem peripheren Blut gesunder Spender und Untersuchung der Effektivität gegenüber Weichteil- und Ewing-Sarkomen in vitro und in vivo.
3.    Ausschluss eines möglichen alloreaktiven Potentials und der Schädigung von gesundem Empfängergewebe durch entsprechende in vitro und in vivo Experimente.
4.    Die Ergebnisse sollen die Grundlage bilden, um CIK-Zellen und WT1-spezifische T-Zellen im Rahmen klinischer Studien GMP-gerecht herzustellen, und für den klinischen Einsatz am Patienten zur Verfügung zu stellen.